A série conta a história de Leonard e Sheldon, dois gênios em física que conhecem fórmulas indecifráveis e dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando uma belíssima jovem, porém pouco inteligente, Penny, se muda para o apartamento ao lado.

A chegada de Penny perturba um pouco a Sheldon já que ele prefere passar as noites jogando Klingon Boggle com seus amigos e colegas de trabalho e também cientistas, Wolowitz e Koothrappali, sem ligar para Penny.

Contudo, Leonard vê em Penny a possibilidade de aprender a interagir com as mulheres e sente que ela é um novo mundo cheio de possibilidades, e quem sabe, do amor.Sheldon acha que isso é um sonho que nunca se realizará, talvez nesta comédia estas mentes brilhantes possam aprender algumas coisas com uma jovem que trabalha de garçonete.